En septembre 1971, l'orchestre philharmonique des Pays de la Loire donnait ses premiers concerts à Nantes et à Angers sous la direction de Pierre Dervaux. Créé à l'initiative de Marcel Landowsky, directeur de la Musique au Ministère de la Culture, cet orchestre original était constitué de la réunion de l'orchestre de l'opéra de Nantes et de l'orchestre de la Société des Concerts Populaires d'Angers. Ainsi, depuis l'origine, cet orchestre présente la particularité d'avoir son siège dans deux villes avec sa centaine de musiciens répartis par moitié à Angers et à Nantes.

Pierre Dervaux fut son premier directeur musical. Il lui imprima d'emblée une « couleur française » marquée par les enregistrements de Vincent d'Indy, Henry Rabaud et Gabriel Pierné. Cette orientation fut poursuivie par Marc Soustrot qui lui succéda pendant dix-huit ans, de 1976 à 1994. Avec lui l'orchestre fit de nombreuses tournées (USA, Pologne, Roumanie, Italie etc.)

Le néerlandais Hubert Soudant, directeur musical de 1994 à 2004, donna à cet orchestre de nouvelles bases, privilégiant le répertoire viennois (Mozart, Haydn, Beethoven) et élargit son audience. L'orchestre devint « national » en 1996 et donna des concerts en Allemagne, en Hongrie, à Salzbourg et en Chine.

Le brésilien Isaac Karabtchevsky devient le quatrième directeur musical en septembre 2004. Dès son arrivée, il crée, à côté de l'orchestre, un chœur amateur afin d'élargir le répertoire aux grandes œuvres vocales et aux oratorios et de nouer un lien plus fort entre l'orchestre et le public. Isaac Karabtchevsky privilégie le grand répertoire de la fin du 19e siècle et du début du 20e siècle (Tchaïkovsky, Mahler, Stravinsky, Bartok).
Sous sa direction, l'orchestre a effectué une tournée triomphale en Allemagne (mars 2006). L’ONPL a donné en avril 2008 trois concerts en Chine sous la direction d’Alain Lombard suivis d’une dizaine de concerts au Japon dans le cadre de la Folle Journée de Tokyo.

En avril 2009, le chef d’orchestre américain John Axelrod a été nommé directeur musical de l’orchestre national des Pays de la Loire à compter de la saison 2010-2011. D’ici là il dirigera un certain nombre de concerts en qualité de directeur musical désigné.

Aujourd'hui, avec près de 11 000 abonnés et en donnant 200 concerts rassemblant près de 200 000 spectateurs par an, l'orchestre national des Pays de la Loire est l'un des orchestres connaissant la plus forte audience en Europe. Il bénéficie du soutien financier du Conseil Régional des Pays de la Loire, du Ministère de la Culture, des villes de Nantes et d'Angers et des départements de Loire-Atlantique, Maine-et-Loire et Vendée.