En septembre 1971, l'orchestre philharmonique des Pays de la Loire donnait ses premiers concerts à Nantes et à Angers sous la direction de Pierre Dervaux. Créé à l'initiative de Marcel Landowsky, directeur de la Musique au Ministère de la Culture, cet orchestre original était constitué de la réunion de l'orchestre de l'opéra de Nantes et de l'orchestre de la Société des Concerts Populaires d'Angers. Ainsi, depuis l'origine, cet orchestre présente la particularité d'avoir son siège dans deux villes avec sa centaine de musiciens répartis par moitié à Angers et à Nantes. 

Pierre Dervaux fut son premier directeur musical. Il lui imprima d'emblée une « couleur française » marquée par les enregistrements de Vincent d'Indy, Henry Rabaud et Gabriel Pierné. Cette orientation fut poursuivie par Marc Soustrot qui lui succéda pendant dix-huit ans, de 1976 à 1994. Avec lui l'orchestre fit de nombreuses tournées (USA, Pologne, Roumanie, Italie etc.) 

Le néerlandais Hubert Soudant, directeur musical de 1994 à 2004, donna à cet orchestre de nouvelles bases, privilégiant le répertoire viennois (Mozart, Haydn, Beethoven) et élargit son audience. L'orchestre devint « national » en 1996 et donna des concerts en Allemagne, en Hongrie, à Salzbourg et en Chine. 

Le brésilien Isaac Karabtchevsky devient le quatrième directeur musical en septembre 2004. Dès son arrivée, il crée, à côté de l'orchestre, un chœur amateur afin d'élargir le répertoire aux grandes œuvres vocales et aux oratorios et de nouer un lien plus fort entre l'orchestre et le public. Isaac Karabtchevsky privilégie le grand répertoire de la fin du 19e siècle et du début du 20e siècle (Tchaïkovsky, Mahler, Stravinsky, Bartok). 

Sous sa direction, l'orchestre a effectué une tournée triomphale en Allemagne (mars 2006). L’ONPL a donné en avril 2008 trois concerts en Chine sous la direction d’Alain Lombard suivis d’une dizaine de concerts au Japon dans le cadre de la Folle Journée de Tokyo. 

Depuis septembre 2010, le chef d’orchestre américain John Axelrod est le nouveau directeur musical de l’orchestre national des Pays de la Loire. Depuis sa rencontre avec l’ONPL en novembre 2008, il a dirigé l’orchestre dans de nombreux programmes (Stravinski, Beethoven,Berlioz, Mozart, De Falla, Mendelssohn, Rachmaninov…). Pour sa première saison, John Axelrod a souhaité que le programme soit à l'image de son parcours : ouvert sur le monde ! Pour sa seconde saison, John Axelrod rend hommage aux 40 ans de l'ONPL avec notamment un concert d'ouverture en septembre 2011 reprenant le même programme musical que le premier concert de l'orchestre en septembre 1971 ; il a également invité les trois anciens directeurs musicaux vivants à venir diriger de nouveau l'ONPL (Marc Soustrot, Hubert Soudant et Isaac Karabtchevsky) et enfin il a programmé en juin 2012 un concert de gala "Amériques" pour clôturer cette saison exceptionnelle. 

Aujourd'hui, avec près de 11 000 abonnés et en donnant 200 concerts rassemblant près de 200 000 spectateurs par an, l'orchestre national des Pays de la Loire est l'un des orchestres connaissant la plus forte audience en Europe. Il bénéficie du soutien financier du Conseil Régional des Pays de la Loire, du Ministère de la Culture, des villes de Nantes et d'Angers et des départements de Loire-Atlantique, Maine-et-Loire et Vendée.